В среднем возрасте люди всегда испытывают боль в коленях, когда они поднимаются и спускаются по лестнице, и колено втягивается, когда они сгибают ноги. Этот остеоартрит (ОА) вызывается хроническим истощением. Таким образом, дегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией, разрушением и ростом костей хряща, стало наиболее редким остеоартритом в Китае, который является серьезным заболеванием. Оно влияет на качество жизни более 100 миллионов пациентов. Однако в настоящее время до сих пор нет эффективного лечения этого заболевания, и необходимо срочно разработать лекарства или стратегии для лечения или обращения вспять ОА.
Недавно исследователи из Университета штата Пенсильвания выступили с докладом, озаглавленным&"Парадокс-опосредованная инфекция GRK2 является заболеванием, изменяющим лечение рака GG"; in Science Translational Medicine Согласно результатам исследования остеоартрита, пароксетин, который использовался в прошлом, может не только уменьшить дегенерацию хряща и замедлить процесс ОА, но также ускорить регенерацию хрящевого матрикса и даже вернуться к нормальному состоянию.
Более поздние исследования показали, что остеоартроз в основном вызван дегенерацией хряща, вызванной тонкими и маленькими хондроцитами в критической точке. Хондроциты активируются различными внутренними сигналами, соответствующими трансмембранному рецептору, связанному с g-овальбумином (GPCR). Повышение экспрессии g-овальбумин-связанной рецепторной киназы 2 (GRK2) при заболеваниях сердца и почек приведет к десенсибилизации GPCR, а также к росту и истощению чувствительных к болезням клеток. Напротив, ингибирование рекрутирования мембраны GRK2 может восстановить баланс Кондиционирование GPCR и передача сигнала, а также предотвращение роста и истощения чувствительных к заболеванию клеток. Основываясь на этом, исследователи предполагают, что GRK2 также может предотвращать рост и истощение хондроцитов.
Чтобы изучить роль GRK2 в ОА, исследователи сначала использовали иммунофлуоресцентное (если) окрашивание, чтобы обнаружить экспрессию GRK2 в нормальном и поврежденном хряще человека. Было обнаружено, что по сравнению с контролем, экспрессия GRK2 в хряще острой (повреждение мениска) и хронической стадии заболевания ОА была значительно увеличена, и при добавлении в зависимости от времени содержание САМР дополнительно снижалось. Эти результаты показывают, что GPCR-опосредованная десенсибилизация GPCR играет важную роль в паузе при ОА.
Чтобы лучше понять роль GRK2 в паузе при ОА и его неэффективность в качестве терапевтической мишени, исследователи провели индукцию специфической делеции GRK2 хондроцитов на модели мышей с ОА, а затем обнаружили состояние паузы при ОА у мышей. Результаты показали, что отсутствие GRK2 замедляет паузу при ОА, уменьшает дегенерацию хряща, значительно увеличивает площадь некальцинированного хряща, количество хондроцитов с матриксом и экспрессию овальбумина в хряще. Между тем, он заставлял сигнал GPCR cAMP хондроцитов проводить нормально и ускорял регенерацию синтеза матрикса.
Пароксетин - препарат, разрешенный для лечения. Он также может сочетаться с активным сайтом GRK2 для стабилизации киназного домена, чтобы ингибировать фосфорилирование и десенсибилизацию GPCR. Это неэффективный ингибитор GRK2. Исследователи предполагают, что пароксетин может ингибировать GRK2 или замедлять паузу при ОА. После использования пароксетина для лечения мышей OA было обнаружено, что ингибирование GRK2, опосредованное пароксетином, было ненормальным, что уменьшало дегенерацию хряща, нормализовало содержание цАМФ в хондроцитах, замедляло процесс OA и играло роль в поддержании хряща и матрикса. регенерация одновременно.
После этого влияние пароксетина на патологический сигнал хондроцитов ОА было дополнительно изучено путем окрашивания тонко меченого овальбумина зрелых хондроцитов в области некальцинированного хряща. Результаты показали, что по сравнению с контролем экспрессия маркеров тонкости хондроцитов у мышей, получавших пароксетин, была значительно снижена, а тонкость хондроцитов ослаблена. Микрокомпьютерная томография (микро КТ) также показала, что опосредованное пароксетином ингибирование GRK2 предотвращало мышей с ОА минерализацию стержня, ремоделирование субхондральной кости и образование остеофитов.
Фадия Камаль, автор-корреспондент исследования, сообщила, что они пытаются договориться о том, что препарат может быть использован в новом эксперименте по лечению остеоартрита. Если этот эксперимент окажется успешным, он найдет неэффективный способ решить старую проблему остеоартрита, вызванного разрушением и потерей хряща.
